Гипертермия в Онкологии

Локальная гипертермия как способ повышения эффективности лечения опухолей в последние 20 лет стала общепризнанным и довольно широко распространенным адьювантным методом химио- и/или лучевого лечения резистентных форм новообразований. Несмотря на расхождение в режимах и методиках использования гипертермии и лучевой терапии, применение гипертермии позволяет повысить эффективность лечения опухолей в 1,5-2 раза. В этой связи некоторые специалисты в области гипертермии (Page S., 1993) предлагают рассматривать ее в качестве четвертого метода лечения опухолей (наряду с хирургическим, лучевым и химиотерапевтическим). Вместе с тем, самостоятельное использование гипертермии в лечении рака весьма ограничено, но в сочетании с другими видами терапии, особенно с лучевым методом, существенно повышает частоту местного излечения от опухоли, особенно при резистентных и местно-распространенных формах новообразований.

Высокая эффективность гипертермии как адьюванта лучевого метода лечения обусловлена несколькими обстоятельствами:

  • гипертермия обладает повреждающим действием на клеточном уровне, причем этот эффект зависит от значения температуры и продолжительности нагрева, отсюда возникает требование локализации гипертермического воздействия в области опухоли (как и для случаев применения ионизирующей радиации);
  • при гипертермическом воздействии, в отличие от действия ионизирующей радиации, снижение концентрации кислорода в тканях не приводит к ослаблению повреждающего эффекта. Таким образом, гипертермия позволяет преодолеть радиорезистентность гипоксических опухолевых клеток; при гипертермии наблюдается другая зависимость повреждающего эффекта от стадии клеточного цикла, чем та, которая характерна для действия ионизирующей радиации. Так, наибольшей радиорезистентностью характеризуется поздний S-период, а при нагревании период синтеза ДНК наиболее чувствителен. Поэтому гипертермия выступает как "идеальный" адъювант, сглаживающий колебания в выживаемости клеток опухоли в зависимости от стадии цикла, в котором они подверглись воздействию;
  • клетки опухоли обычно обладают той же термочувствительностью, что и клетки окружающих нормальных тканей. Но из-за ряда физиологических особенностей, таких как низкий кровоток, более кислая среда в целом и наличие резко сниженных значений рН в гипоксических зонах и недостаточном питании, ее клетки повреждаются значительно сильнее, чем клетки нормальных тканей;
  • гипертермия наряду с повреждающим действием характеризуется значительным радиосенсибилизирующим эффектом вследствие временного нарушения процессов репарации, что приводит к значительному повышению клеточной радиочувствительности, также зависящей от температуры, продолжительности нагрева и временного интервала, разделяющего нагревание и облучение;
  • помимо биологических эффектов, возникающих на клеточном уровне, гипертермия вызывает изменение кровотока в области нагрева, причем этот эффект имеет динамический характер и сложным образом зависит от условий нагрева.

Перегрев (гипертермия) популяций злокачественных клеток резко увеличивает вероятность их гибели при воздействии лучевой и химиотерапии. Нагрев клетки до 39-40 градусов резко ускоряет ее митогенетическую активность, увеличивая тем самым время нахождения клетки в состоянии митоза и вероятность ее поражения ионизирующим излучением. При более высоких температурах (41-42 градусов) начинается процесс теплового разрушения внутриклеточных мембран, тем более активный, чем выше температура.

По данным Kelleher D.K., Vaupel P.W., (1995) при гипертермическом воздействии в опухолевой ткани происходят сложные патофизиологические процессы: изменение кровотока, оксигенации, метаболического и энергетического статуса. При этом в опухолях человека имеет место выраженная гетерогенность скорости кровотока, изменение которого при нагреве непредсказуемы и зависят от пространственного расположения и времени. Усиление кровотока в некоторых случаях может приводить к повышенному рассеиванию тепла, обусловливая недостижимость терапевтических значений температуры. Оксигенация опухоли проявляет тенденцию к отражению изменений кровотока во время гипертермии и может увеличиваться после нагрева. Это одинаково характерно и для экспериментальных опухолей, и для опухолей человека, по крайней мере, при умеренной гипертермии. Отмечены существенные изменения концентрации глюкозы в опухолях при гипертермии, которые обусловлены, по-видимому, изменениями кровотока и развитием интерстициального отека. Количество лактата увеличивается при гипертермии в результате активации гликолиза. Уровень рН опухолей (как внутриклеточный, так и внеклеточный) снижается при выраженной гипертермии с последующим восстановлением, которое зависит от тепловой дозы. Биоэнергетический статус опухоли ухудшается при ГТ, что доказывается снижением концентраций АТФ и фосфокреатинина и увеличением содержания неорганического фосфата. Гидролиз АТФ приводит к накоплению пуриновых катаболитов гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты с образованием ионов водорода, которые способствуют ацидозу, вызванному нагревом. Образование высокореакционноспособных кислородных радикалов может усиливать цитотоксичность, индуцированную нагревом.

Таким образом, иная зависимость термочувствительности клеток от фазы клеточного цикла и отсутствие кислородного эффекта делает гипертермию наилучшим адъювантом лучевой терапии.