ЛОКАЛЬНАЯ ЭЛЕКТРОМАГНИТНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Методическое пособие для врачей
Обнинск 2001

Учреждение-разработчик
Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук
(директор – академик РАМН, профессор А.Ф.Цыб)

АВТОРЫ РАЗРАБОТОК:
Доктор медицинских наук О.К.КУРПЕШЕВ
Член корреспондент РАМН, профессор
Ю.С.МАРДЫНСКИЙ
Профессор Б.А.БЕРДОВ

Рецензенты:
Доктор медицинских наук, профессор С.Л.Дарьялова
(МНИОИ им. П.А.Герцена)
Доктор медицинских наук, профессор С.И.Ткачев
(РОНЦ РАМН им. Блохина)

Методическое пособие составлено на основе накопленного в Медицинском радиологическом научном центре РАМН опыта проведения сеансов гипертермии (ГТ) 550 онкологическим больным с опухолями различной локализации и гистологической формы: раком кожи, молочной железы, прямой кишки, саркомой мягких тканей и другими злокачественными новообразованиями.

В пособии кратко изложена методика проведения локальной электромагнитной гипертермии в сочетании с радиотерапией или химиотерапией и представлены результаты ее применения.

Даны основные характеристики отечественных гипертермических установок и рекомендации по организации работы кабинетов ГТ.

Методическое пособие рассчитано на онкологов, радиологов и химиотерапевтов.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время электромагнитная гипертермия рассматривается как один из перспективных способов повышения эффективности лучевой и комбинированной терапии онкологических больных. Это связано с тем, что при гипертермии в основном повреждаются опухолевые клетки, находящиеся в состоянии гипоксии и S-фазе митотического цикла, т.е. клетки, наиболее устойчивые к дей- ствию ионизирующего излучения. В то же время она по давляет способность клеток к репарации после воздействия ионизирующей радиацией или введения химиопрепаратов.

В МРНЦ РАМН экспериментально-клинические исследования по терморадиотерапии опухолей ведутся более двадцати лет.

В экспериментальных исследованиях установлено, что нормальные и опухолевые ткани характеризуются сходными зависимостями степени теплового повреждения или тепловой радиосенсибилизации от уровня температуры, продолжительности нагревания, условий кровотока и ряда других факторов. Показано, что различие в реакции между этими двумя типами тканей на гипертермическое или термолучевое воздействие заключается, в основном, в количественном проявлении эффектов или пороговых уровнях проявления последних. Вместе с тем радиосенсибилизирующий эффект гипертермиии при одинаковых температурно-экспозиционных режимах более продолжителен для опухолевых, чем для нормальных тканей. Это различие усиливается с повышением тепловой дозы и увеличением объема новообразования.

При низких уровнях гипертермического режима радиосенсибилизирующий эффект гипертермии не зависитот последовательности сочетания ее с облучением; при умеренных – эффект выше при нагревании до облучения, а при высоких – он повышается при нагревании после облучения для опухолей с низким кровотоком. Величина фактора изменения дозы (ФИД) гипертермии зависит от тепловой дозы, радиочувствительности тканей и интенсивности кровотока в них.

Предложена формула зависимости величины ФИД гипертермии от уровня температуры и продолжительности нагревания.

ФИД= 1+t•e (0,910•T –4,32)

где t – продолжительность нагревания (мин-1), Т – температуры нагревания (°С-1), е – основания натуральных логарифмов.

Расчеты по этой формуле показывают, изменение температуры на 1°С приводит к изменению величины ФИД гипертермии (в диапазоне гипертермических ре жимов) в 2 раза.

Результаты радиобиологических исследований в клинике показали, что ФИД гипертермии для кожи челове ка при нагревании в течение 60 мин при 41,5°С составляет примерно 1,25.

При предварительном нагревании в сублетальной дозе как опухолевых, так и нормальных тканей, в условиях «ин виво» и «ин витро», развивается индуцированная термоторерантность (ИТ), интенсивность развития которой зависит от тепловой дозы предварительного нагревания и неодинакова для опухолевых и нормальных тканей. Для кожи ее уровень примерно в 2 раза выше и сохраняется более продолжительное время, чем для клеток карциномы Льюис. Различные химические и физические агенты модифицируют проявления ИТ, что позволяет их использовать в клинической практике для повышения терапевтического выигрыша.

При клинических исследованиях установлено, что дополнительное включение сеансов гипертермии во время проведения лучевой или химиотерапии значительно улучшает как непосредственные, так и ближайшие и отдаленные результаты лечения. Так, при раке прямой киш ки (Т3 – Т4) включение гипертермии в курс предоперационной лучевой терапии (терморадиотерапия (ТРТ) повысило частоту операбельности больных с 27% до 55% и дало возможность получить 3-х и 5-летнюю выживаемость, равную 43,9% и 35,6% соответственно.

У больных контрольной группы, получивших только предоперационную лучевую терапию, 3-х и 5-летняя выживаемость была одинаковой и составила 6,6%. При проведении радикального курса ТРТ больным раком прямой кишки 3-летняя выживаемость повысилась с 7,2% в контрольной группе до 28,9% в основной группе. У больных раком молочной железы применение радикального курса терморадиотерапии улучшило 3-х и 5-летнюю выживаемость соответственно с 28,1% до 57,1% и с 15,6% до 28,6%. При опухолях гортани дополнительное использование гипертермии в сочетании с лучевой терапией повысило 3-летню выживаемость больных с 12% до 37%. При новообразованиях орофарингеальной области повысилась трехлетняя выживаемость с 30–40% до 59–79 % при применении терморадиотерапии и термохимиотерапии. Снижение разовой дозы при внутриполостном облучении на 30% после гипертермии у боль- ных раком эндометрия позволило уменьшить частоту развития поздних лучевых повреждений прилегающих тканей и органов, не снижая эффективности воздействия на опухоль.

Результаты клинико-экспериментальных исследований показали, что гипертермия при любой последовательности применения ее лучевой терапии не повышает частоту и интенсивность метастазирования опухолей.

ОРГАНИЗАЦИЯ И ОБЕСПЧЕНИЕ РАБОТЫ КАБИНЕТОВ (КАБИН) ЛОКАЛЬНОЙ ЭЛЕКТРОМАГНИТНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ

Процедура ЭМ-гипертермии проводится в специально оборудованном кабинете или кабине, расположенных территориально вблизи от блоков, в которых находятся источники ионизирующих излучений. Эти помещения должны быть снабжены средствами групповой и индивидуальной защиты и соответствовать требованиям, преду смотренным ГОСТ 12.1.006-76 «ССБТ. Электромагнитные поля радиочастот. Общие требования безопасности».

В соответствии с требованиями ГОСТ12.1.006-76 «ССБТ. Электромагнитные поля радиочастот. Общие требования безопасности» предельно допустимые уровни (ПДУ) напряженности электромагнитных полей равняются:

- по электрической составляющей 20 В/м в ВЧ–диапазоне (от 3 МГц до 30 МГц) и 10 В/м в УВЧ–диапазоне (от 30 МГц до 50 МГц), а по магнитной составляющей – 0,3 и 0,6 А/м соответственно.

- В СВЧ–диапазоне (300 МГц – 300 ГГц) ПДУ воздействия составляют 10 мкВт/см2 при 8-часовом рабочем дне, 100 мкВт/см2 – при работе до 2 ч в день, 1000 мкВт/см2 – при работе в течение 15 – 20 мин.

Вблизи гипертермических установок, для соблюдения требований ГОСТа , напряженность ЭМ-поля должна быть снижена на 10 – 15 дБ. Поэтому сеансы локальной ЭМ-гипертермии проводятся в отдельном, специально оборудованном помещении. Для этого приемлема как кабинная, так и комнатная система размещения аппаратуры. При соблюдении всех правил техники безопасности они полностью решают проблему защиты персонала.

Кабинет ГТ организуется в сухом, светлом, вентилируемом помещении площадью 9 – 15 м2 для СВЧ- установок и 25–30 м2 – для СВЧ-установок (при комнатных системах организации гипертермических кабинетов). Температура воздуха в кабинете поддерживается в пределах от +22 до +24°С при влажности 70%. Все металлические предметы должны быть заземлены, трубы и радиаторы водяного отопления закрывают защитными решетками и другими приспособлениями, которые исключали бы даже случайный контакт с ними больного.

В каждом кабинете устанавливают один гипертер-мический аппарат (или два – при условии их поочередного использования). В кабинетах процедурную отгораживают от пульта управления хорошо проводящей электрический ток латунной сеткой, на высоте не менее 200 см для кабинетов СВЧ-гипертермии, а для кабинетов УВЧ- и ВЧ-гипертермии из этого материала изготавливают полно стью изолированную от пульта управления кабину. Кабина представляет собой объем пространства, закрытый со всех сторон сплошной, как уже отмечалось выше, хорошо проводящий электрический ток, латунной сеткой.

Заводы по монтажу и ремонту медицинской техники изготавливают экранированные кабины КЭ 1 М 72.000.000 ПС, предназначенные для защиты обслуживающего персонала от воздействия ЭМ-излучения, создаваемого стационарными физиотерапевтическими аппаратами. Величина эффективности экранирования кабины должна составлять не менее 20 дБ, что позволяет совершенно безопасно эксплуатировать гипертермические СВЧ- и УВЧ-аппараты. Габаритные размеры кабины составляют 2206x2306x2250 мм; масса кабины – 280 кг. Кабина выполнена по классу электробезопасности 01. Стенки кабины до высоты 1000 мм с обеих сторон покрывают масляной краской светлых тонов. Это исключает возможность прикосновения к сетке пациента при проведении сеанса гипертермии и обеспечивает ее сохранность.

Защитная перегородка кабинетов и защитный экран кабин тщательно заземляются. В обоих случаях должен быть вентилятор для принудительного обмена воздуха в них (4 – 5 кратный) и достаточное освещение.

Ввод электроэнергии в процедурную или в кабину осуществляется через сетевой помехоподавляющий фильтр типа ФП-6 или любой аналогичный (типов ФБ или ФПС).

Фильтр необходимо устанавливать непосредственно на экранированном корпусе кабины.

При отсутствии специальных кабин (КЭ 1 М 72.000.000 ПС), а также латунной сетки для их изготовления, необходимая защита персонала может быть обеспечена и более простыми средствами. С этой целью изготавливается экранированная кабина из ткани В-1 (ар тикул 4381). К металлическим заземленным трубам, фиксированным к потолку, на кольцах или зажимах, подвешивают полотна ткани В-1. Ткань обладает высокими экранирующими свойствами за счет наличия в ее структуре изолированного микропровода. Полосы ткани сшивают таким образом, чтобы образовать цельный экран без щелей.

При проведении сеансов ГТ обслуживающий персонал должен пользоваться защитными очками типа ОРЗ-5 МТТУ 42-27-17-67 или типа СТ-19, а также защитными халатами из ткани с микропроводом В-1 артикула 4381.

<...>

МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ЛОКАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ В СОЧЕТАНИИ С РАДИОТЕРАПИЕЙ ИЛИ ХИМИОТЕРАПИЕЙ

Основные цели локальной гипертермии (ЛГ) в сочетании с радиотерапией или химиотерапией:

  • оптимизация комбинированного или самостоятельного лечения с помощью терморадиотерапии (ТРТ) или термохимиотерапии (ТХТ) радиорезистентных первичных или рецидивных форм злокачественных опухолей;
  • достижение в предоперационном периоде применения ТРТ быстрых, глубоких морфологических изменений в злокачественных новообразованиях для повышения абластичности хирургического этапа лечения;
  • перевод больных с неоперабельными опухолями в операбельное состояние;
  • самостоятельное или дополнительное лечение больных после нерадикальных или условно радикальных хирургических вмешательств;
  • проведение неадъювантной и/или адъювантной термохимиотерапии;
  • симптоматическое или паллиативное лечение опухолей с помощью ТРТ или ТХТ.

А. Показания к применению ТРТ и ТХТ

Местнораспространенные формы (Т3 – Т4) первичных опухолей или их рецидивы, резистентные к химиолучевой терапии:

  • рак гортани;
  • рак молочной железы;
  • опухоли кожи и мягких тканей;
  • рак пищевода1;
  • рак прямой кишки (средне-, нижнеампулярные отделы)1;
  • рак эндометрия1;
  • десмоидная опухоль;
  • одиночные метастазы;
  • и любые другие локализации опухолей, при которых возможно создание оптимального температурного режима (41,5 - 43°С).

Б. Противопоказания к применению ТРТ и ТХТ

  • острые соматические и инфекционные заболевания;
  • кахексия;
  • выраженный синдром опухолевой интоксикации;
  • анемия (эритроциты < 1,5•1012/л);
  • лейкопения (лейкоциты < 1,5•109/л);
  • тромбоцитопения (тромбоциты < 100•109/л);
  • наличие сопутствующих заболеваний с явлениями выраженной декомпенсации сердечно-сосудистой системы и значительными нарушениями функций печени и почек;
  • активные формы туберкулеза легких (если опухоль располагается в области грудной клетки);
  • угроза кровотечения из зоны нагрева;
  • гнойничковые заболевания в области нагрева.

Процедура проведения терморадиотерапии (ТРТ) состоит из двух компонентов:

  • гипертермия опухоли (при максимальной температуре 41–42°С проводится в течение 90–120 мин, а при >42°С – в течение 40 –60 мин;
  • облучение опухоли, осуществляемое до или после гипертермии с интервалами между воздействиями от 10–15 мин до 2–4 ч.

Во время сеанса ГТ больные должны находиться на кушетке с матрацем вдали от металлических предметов. Перед сеансом с больного снимают все металлические предметы, кольца, серьги, браслеты, часы и т.д.). С помощью валиков и различных подкладок больным придается такое положение тела, которое было бы удобным как в функциональном отношении, так и в возможности подвести к опухоли излучатель.

1 – лечение проводится с помощью внутриполостных излучателей СВЧ-гипертермических установок

При этом необходимо иметь в виду, что поверхность кожи над опухолью должна максимально соответствовать плоскости рабочей поверхности излучателя. Рабочая поверхность излучателя должна охватывать не только опухоль, но и окружающие ткани, отступив по крайней мере на 3 см от краев.

При локализации опухоли на конечности излучатель следует располагать так, чтобы вектор “Е” напряженности электрического поля был перпендикулярен оси конечности. Излучатель фиксируется на теле больного посредством держателей или с помощью резиновых ремней.

Все излучатели оснащены устройствами для охлаждения контактирующих с ними тканей с помощью циркулирующей в излучателях воды. Кроме этого циркулирующая вода позволяет добиться оптимального согласования между излучателем и объектом, ликвидировать неровности “рельефа” нагреваемой зоны, повысить глубину нагрева (за счет снятия температуры с поверхностных тканей). Уровень температуры охлаждающей жидкости подбирается в каждом конкретном случае индивидуально и может меняться в процессе проведения ГТ.

При поверхностно расположенных новообразованиях относительно небольшого размера, до 6 см в продольном или поперечном измерении и до 2–3см по высоте или глубине залегания, используется установка «...», при размерах опухоли до 10 см и 6 см соответственно – «...», а при 12–14см и 8–10см – «...» или «...».

Внутриполостные антенны применяются при раке пищевода, прямой кишки и эндометрия. При этом глубина опухолевой инфильтрации не должна превышать 2 – 3 см для излучателей диаметром до 1,2 см и 4 – 6 – при диаметрах 1,8 – 2 см.

Обязательным при проведении ЭМ-гипеттермии является термометрический контроль, который должен, с одной стороны, обеспечить «Визуализацию» зоны нагрева тканей для оптимального размещения антенны над опухолью и, с другой, - получение информации об абсолютном значении температуры в опухоли и окружающих ее здоровых тканях в динамике на протяжении всего сеанса лечения.

<...>

При нагревании опухолей с помощью внутриполостных излучателей термодатчики через специальный канал в кожухе антенны размещают на поверхности опухоли (все эти манипуляции совершаются при выключенном генераторе и циркулирующей воде в антенне).

Оптимальным для измерения температуры является использование волоконно-оптических теплоизмерительных систем, которые не дают искажения ЭМ-поле.

При применении ТРТ как предоперационного компонента лечения предпочтительнее использовать средне- крупнофракционное облучение (РОД 4 – 6 Гр, СОД24 – 40 Гр), а при использовании ее как самостоятельного метода лечения необходимо применять дробно-протяженной облучение (РОД 2–3 Гр, СОД 50–60 Гр) или динамическое фракционирование. В первом случае общее количество сеансов составляет от 6 до 12 (проводимые 2 или 3 раза в неделю), а в последнем случае ГТ должна сочетаться только с высокими дозами облучения. Иногда могут быть применены более высокие суммарные дозы облучения (в случаях расщепления их или при высокой радиорезистентности опухоли, например, при остеогенной саркоме).Анализ результатов клинико-эксперментальных исследований свидетельствует, что гипертермия не повышает частоту и интенсивность метастазирования опухолей. Методика проведения ТРТ зависит от локализации и вида опухоли, режима облучения и ряда других обстоятельств.

Комплекс экспериментальных и клинических исследований позволил создать системы представлений, на которых базируется схема оптимизации ТРТ и ТХТ.

А в основном она сводится к следующим положениям:

1. Применение локальной гипертермии предпочтительно при лечении радио- и/или химиорезистентных форм опухолей.

2. Температура на границе опухоли и нормальных тканей должна составлять не менее 41 – 41,5°С при длительности нагревания 1 ч и более.

3. Площадь нагревания должна превышать наибольший диаметр опухоли не менее чем на 3 см при поверхностном расположении и увеличиваться пропорционально глубине ее залегания.

4. Сеансы нагревания проводят не чаще 3-х раз в неделю, при общем числе сеансов за курс лучевого лечения 3 – 5 при крупнофракционированном облучении и 6 – 12 при облучении мелкими или средними фракциями.

5. Лучевая терапия может проводиться как после, так и до гипертермии с интервалами времени от 10 – 15 мин до 2 – 4 ч в зависимости от характеристики опухоли:- при необходимости воздействия на новообразования небольших объемов (Т2), в случае создания умеренных температурных режимов ( 42°С), нагревание и облучение необходимо осуществлять с короткими интервалами времени между воздействиями в любой последовательности, а при высоких режимах ( 42°С) нагревание проводится после облучения;

- при опухолях больших объемов (Т3 – Т4) и при умеренных температурных режимах следует использовать 2–4 – часовой интервал между воздействиями в любой последовательности, а при высоких режимах нагревание следует проводить через 2 – 4 часа после облучения;

- при опухолях больших объемов можно также использовать повторные сеансы нагревания: с более слабым (40 - 41°С) первым воздействие до облучения и вторым, более сильным (>42°С), - через 2 – 4 часа после облучения.

6. Выход на гипертермический режим при введении химиопрепаратов во время

нагревания должен осуществляться не ранее чем после истечения времени полу-выведения (Т1/2) из плазмы крови используемого препарата.

7. Для снижения интенсивности и частоты раз-вития лучевых реакций и поздних лучевых повреждений нормальных тканей возможно использовать следующие подходы:

  • при сочетании нагревания с крупными фракциями облучения разовую дозу радиации необходимо снижать на величину ФИД гипертермии (при температуре до 41,5°С она составляет ~1,25 и при каждом последующем повышении температуры на 1°С она увеличивается в 2 раза);
  • дополнительно применять при ТРТ нормобарическую газовую гипоксию (10% О2 и 90% NО2);
  • при расщеплении суточной дозы радиации (интервал 3 – 4 часа), гипертермию опухоли проводить перед второй фракцией лучевой терапии.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Андреев В.Г., Шаимбетов Б.О., Лопатин В.Ф. и соавт. Лечение рака гортани с использованием локальной гипертермии //Вопр. онкологии. – 1990. - №2. – С.210-215.

2. Бердов Б.А., Курпешев О.К., Мардынский Ю.С. Влияние гипертермии и гипергликемии на эффективность лучевой терапии онкологических больных //Россиск. онкол. журнал. – 1996. - №1. – С.12-16.

3. Дмитриенко Ю.О. Пространственно-временная оптимизация лучевой терапии местно-распространенного рака гортани с применением локальной УВЧ-гипертермии: Дис… канд. мед. наук. – Обнинск, 1994. – 112с.

4. Курпешев О.К., Коноплянников А.Г. Общие принципы использования локальной гипертермии при лучевой тера- пии опухолей //Применение гипертермии в онкологии: Тез. докл. I Всесоюзн.симпоз. – М, 1986. – С.112-113.

5. Курпешев О.К., Коноплянников А.Г. Радиосенсибилизирующее действие гипертермии на нормальные опухолевые ткани // Мед. радиология. – 1987. - №7. – С.57-62.

6. Курпешев О.К. Закономерности радиосенсибилизирующего и повреждающего эффектов гипертермии на нормальные и опухолевые ткани: Дис… докт. мед. наук. – Обнинск, 1989. – 372с.

7. Курпешев О.К., Крикунова Л.И., Коноплянников А.Г. Терморадиотерапия рака эндометрия // Мед. радиология. – 1993. - №3. – С.7-9.

8. Курпешев О.К., Бердов Б.А. Результаты локальной гипертермии в онкологии //Рос. онкол. журнал. – 1999. - №2. – С.48-52.

9. Мардынский Ю.С., Курпешев О.К., Лопатин В.Ф., Дмитриенко Ю.О. Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы: Матер. междунар. форума. – М., 1999. – С.223.

10. Рошка С.П. Сочетанная лучевая терапия больных раком ендометрия с использованием внутриполостной СВЧ-гипертермии: Дис… канд. мед. наук. – Обнинск, 1993. – 129с.

11. Титова Л.Н. Терморадиотерапия больных раком прямой кишки: Дис… канд. мед. наук. – Обнинск, 1994. – 127с.

12. Kurpeshev O.K., Konoplannikov A.G Hyperthermia for tumor therapy // XVth Int. Symp. On Clinical Hyperthermia. – Lyon, France, 1992.-P.91.

13. Kurpeshev O.K., Konoplannikov A.G/ 10-year experience in termoradiation cancer therapy // Hyperthermic Oncology. - Tucson, USA, 1992. – P.A38.